心不全領域

心不全研究グループ－カベオラを基軸とした新たな治療法の開発に向けて日々研究を行っています－

カベオラ（Caveola）。それはほとんどすべての細胞膜上に存在する極小のフラスコ状のくぼみです。電子顕微鏡でしかその姿は確認できませんが、その特殊な構造から様々な膜状構造物を局在させており、多種多様な細胞機能に関与していることが明らかになっています（図1）。細胞内シグナル伝達に必要な異なる機能を持ったタンパク質の複合体をシグナロソーム(signalosome)といいますが、カベオラ関連タンパクはこのシグナロソームを構成するための中心的な役割を果たしている可能性があり、細胞内シグナル伝達の効率を制御するカギを握るタンパク質である可能性があります。私たちは、カベオラで行われる情報伝達や構造変化を明らかにすることによりこれまで治療困難であった疾患に対する新しい治療の糸口を見つけ出すことを目標に日々研究をおこなっています。
カベオラを基軸とした治療法の研究はまだ道半ばです。興味を持って頂けたなら、すぐにでも循環器腎臓内科の医局にアクセスしてください。共に新しい扉を開けようとする仲間を私たちは歓迎します。

（図1）カベオラは様々な細胞機能に関与しています。

Del Pozo MA, et al. Curr Opin Cell Biol. 2021;68:113-123.

筋特異的発現タンパク質Cavin-4/MURCの発見と心疾患

カベオラを構成するうえで、カベオリン(Caveolin)とキャビン(Cavin)という2つのタンパクが重要であることが知られています。その中で、私たちが最初に注目したのは筋特異的に発現するカベオラ関連タンパクであるCavin-4/MURCでした。我々が新規同定したCavin-4/MURCは、負荷ストレス時に起こる心筋細胞内の筋線維の再構成に関与し心肥大・心不全時に発現が上昇するANP, BNPといった分子に影響を及ぼします（図2）。のちにヒトの家族性心筋症の患者の中にCavin-4/MURC遺伝子変異も見つかり、心筋症の原因の一つとしてのCavin-4/MURC変異の存在が明らかとなりました。その後の解析では、Cavin-4/MURCはα1アドレナリン受容体刺激によるERK活性化を介した心筋細胞肥大に関わっており、ストレス負荷時にERKのカベオラへのリクルートを助け病的心筋肥大を促す役割を果たしていることを示すことが出来ました（図3）。そのほか、同じ筋特異的カベオラ関連タンパクであるCaveolin-3との関係を示したり、mRNA発現のネットワーク解析を用いた解析によりCavin-4/MURCの抑制は虚血再灌流障害に対して保護的に働くことも明らかにすることが出来ました。

(図2) 心筋特異的にMURCを過剰発現させたマウスでは心拡大が起こり(上)、完全房室ブロックや心房細動といった不整脈も認められました(下)。

Ogata T, et al. Mol Cell Biol. 2008;28:3424-36.

(図3) 通常の状態ではフェニレフリン刺激によりERKは膜上のMURCがあるカベオラで活性化され、その後MURCと共に細胞内に移行ますが、MURCをノックダウンするとそのプロセスが妨げられます。

Ogata T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;11:3116-21.

Cavin-4/MURCは血管リモデリングにも関わっている

Cavin-4/MURCは血管平滑筋細胞にも発現しています。心筋細胞内での役割が一部分かってきたところで血管平滑筋細胞が疾患に関与している肺高血圧症、大動脈瘤についても解析を行いました。その結果、Cavin-4/MURCの欠損は、肺高血圧症においては平滑筋細胞の増殖・遊走に対する促進作用を、大動脈瘤においては瘤の拡大重要な線溶に対する抑制作用を示すことが出来ました（図4,5）。

(図4) 平滑筋細胞内のMURCを欠損させると中膜肥厚が抑えられ肺高血圧も抑制されます。培養細胞実験により、MURCは低酸素暴露時における血管平滑筋細胞の増殖と遊走を司っていることが明らかになりました。

Nakanishi N, et al. Nat Commun. 2016:22;7:12417.

(図5) MURCを欠損させると線溶系の亢進とともに大動脈瘤の拡大亢進がみられます。培養細胞実験によ血管平滑筋細胞におけるJNKの活性亢進とMMPsの活性上昇がMURCの欠損によりみられました。

Miyagawa K, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2017;487(3):587-593.

Cavin-2/SDPRと脂肪分化、耐糖能障害

研究開始当初は、主に心筋細胞にフォーカスしていたためCavin-4/MURCを中心に研究を行っていましたが、循環器疾患は心筋細胞以外の様々な細胞の影響も受けています。中でも内皮細胞、線維芽細胞はCavin-2/SDPRを豊富に発現しカベオラも高密度にみられます。そのため、現在はこの2つの細胞内のCavin-2/SDPRと心血管疾患との関係解明に比重を移して研究を行っていますが、研究の過程において、Cavin-2/SDPRは脂肪前駆細胞や脂肪細胞にも高発現していることがわかり、脂肪前駆細胞内のCavin-2/SDPRの役割についても研究を行いました。
脂肪前駆細胞のインスリン受容体(IR)は、脂肪分化のマスターレギュレーターであるPPARγの活性化に必要なAkt活性に関わっています。研究の結果、Cavin-2/SDPRはカベオラ内にIRを局在させるアンカータンパクとして働いていることが分かりました。Cavin-2/SDPRの欠損はカベオラへのIRのリクルートを減少させ、結果として脂肪分化に関わるシグナル全てに対して負の方向に働きます（図6）。この脂肪分化遅延や未成熟は成体にも影響を与え、Cavin-2/SDPR欠損は脂肪細胞の減少と耐糖能障害を引き起こすことが明らかになっりました。

(図6) Cavin-2はインスリン受容体(IR)をカベオラ内にアンカーする役割を有しています。脂肪前駆細胞内のCavin-2を欠損させるとIRがカベオラにリクルートされなくなり、結果としてIRを介するシグナル全体が減少、脂肪細胞への分化、成熟が遅延することになります。

Higuchi Y, et al. Mol Metab. 2022;55:101416.

線維芽細胞や血管内皮細胞におけるCavin-2/SDPRの役割についても、結果がまとまり次第、発表していく予定です。あなたがこの分野に興味を抱かれたなら是非一緒に研究の道を歩んでください。

(文責　小形岳寛)

業績

  1. Ogata T, Ueyama T, Isodono K, Tagawa M, Takehara N, Kawashima T, Harada K, Takahashi T, Shioi T, Matsubara H, Oh H. MURC, a muscle-restricted coiled-coil protein that modulates the Rho/ROCK pathway, induces cardiac dysfunction and conduction disturbance. Mol Cell Biol. 2008; 28:3424-36.
  2. Tagawa M, Ueyama T, Ogata T, Takehara N, Nakajima N, Isodono K, Asada S, Takahashi T, Matsubara H, Oh H. MURC, a muscle-restricted coiled-coil protein, is involved in the regulation of skeletal myogenesis. Am J Physiol Cell Physiol. 2008; 295:C490-8.
  3. Rodriguez G, Ueyama T, Ogata T, Czernuszewicz G, Tan Y, Dorn GW 2nd, Bogaev R, Amano K, Oh H, Matsubara H, Willerson JT, Marian AJ. Molecular Genetic and Functional Characterization Implicate Muscle-Restricted Coiled-Coil Gene (MURC) as a Causal Gene for Familial Dilated Cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2011; 4:349-358.
  4. Bastiani M, Liu L, Hill MM, Jedrychowski MP, Nixon SJ, Lo HP, Abankwa D, Luetterforst R, Fernandez-Rojo M, Breen MR, Gygi SP, Vinten J, Walser PJ, North KN, Hancock JF, Pilch PF, Parton RG. MURC/Cavin-4 and cavin family members form tissue-specific caveolar complexes. J Cell Biol. 2009;185:1259-73.
  5. Balijepalli RC, Kamp TJ. Caveolae, ion channels and cardiac arrhythmias. Prog Biophys Mol Biol. 2008; 98:149-60.
  6. Naito D, Ogata T, Hamaoka T, Nakanishi N, Miyagawa K, Maruyama N, Kasahara T, Nishi M, Matoba M, Ueyama T. The coiled-coil domain of MURC/Cavin-4 is involved in membrane trafficking of caveolin-3 in cardiomyocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015; 309(12):H2127-36.
  7. Ogata T, Naito D, Nakanishi N, Hayashi YK, Taniguchi T, Miyagawa K, Hamaoka T, Maruyama N, Matoba S, Ikeda K, Yamada H, Oh H, Ueyama T. MURC/Cavin-4 facilitates recruitment of ERK to caveolae and concentric cardiac hypertrophy induced by α1-adrenergic receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 11:3116-21.
  8. Nakanishi N, Ogata T, Naito D, Miyagawa K, Taniguchi T, Hamaoka T, Maruyama N, Kasahara T, Nishi M, Matoba S, Ueyama T. MURC deficiency in smooth muscle attenuates pulmonary hypertension. Nat Commun. 2016; 22;7:12417.
  9. Taniguchi T, Maruyama N, Ogata T, Kasahara T, Nakanishi N, Miyagawa K, Naito D, Hamaoka T, Nishi M, Matoba S, Ueyama T. PTRF/Cavin-1 Deficiency Causes Cardiac Dysfunction Accompanied by Cardiomyocyte Hypertrophy and Cardiac Fibrosis. PLoS One. 2016; 11(9):e0162513.
  10. Miyagawa K, Ogata T, Ueyama T, Kasahara T, Nakanishi N, Naito D, Taniguchi T, Hamaoka T, Maruyama N, Nishi M, Kimura T, Yamada H, Aoki H, Matoba S. Loss of MURC/Cavin-4 induces JNK and MMP-9 activity enhancement in vascular smooth muscle cells and exacerbates abdominal aortic aneurysm. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 487(3):587-593.
  11. Nishi M, Ogata T, Cannistraci CV, Ciucci S, Nakanishi N, Higuchi Y, Sakamoto A, Tsuji Y, Mizushima K, Matoba S. Systems Network Genomic Analysis Reveals Cardioprotective Effect of MURC/Cavin-4 Deletion Against Ischemia/Reperfusion Injury. J Am Heart Assoc. 2019; 8(15):e012047.
  12. Nishi M, Ogata T, Kobayakawa K, Kobayakawa R, Matsuo T, Cannistraci CV, Tomita S, Taminishi S, Suga T, Kitani T, Higuchi Y, Sakamoto A, Tsuji Y, Soga T, Matoba S. Energy-sparing by 2-methyl-2-thiazoline protects heart from ischaemia/reperfusion injury. ESC Heart Fail. 2022; 9(1):428-441.
  13. Higuchi Y, Ogata T, Nakanishi N, Nishi M, Sakamoto A, Tsuji Y, Tomita S, Matoba S. Requirement of Cavin-2 for the expression and stability of IRβ in adequate adipocyte differentiation. Mol Metab. 2022; 55:101416.
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