基礎研究紹介
京都府立医科大学 腎臓内科では主として以下のテーマで基礎研究を行っております。
- 急性腎障害から慢性腎臓病へ移行する分子生物学的メカニズム
- 糖尿病性腎症進展の分子メカニズム
- 腎うっ血が各種腎疾患に及ぼす影響
- 腎不全における塩味嗜好性、忌避性に関する研究
研究内容
わが国では、末期腎不全により透析加療を受けている患者数の増加速度はやや鈍化傾向にあるものの、依然として年々増え続けています。わが国だけでなく世界的にも透析医療は患者本人だけでなく医療経済への負担となるため、慢性腎不全の発症機序の解明、危険因子への治療法の開発は大きな意義を持つと考えます。
急性腎障害(Acute kidney injury: AKI)の発症および修復機序
近年、何らかの原因で急に腎機能が悪くなる急性腎障害(AKI)が、回復後も将来的な慢性腎臓病（CKD）への進展危険因子になることが明らかとなっています。障害を受けた後の腎臓の修復が不十分である場合には、腎臓の正常な部分が減少し、線維組織に置き換わり、結果として腎臓は小さくなり(萎縮)、腎臓の働きは低下します
現在のところAKIに対する治療として、発症の予防、重症化の抑制、腎臓の細胞(尿細管上皮細胞)の再生の促進、慢性期における線維化の抑制など、何れの観点からも有効な手段は確立されていません。治療法の確立のためには『AKIからCKDへどのように移行するのか』、そして『AKI後に腎臓の細胞がどのように再生するのか』の解明が不可欠です。我々の研究室では急性腎障害の疾患メカニズムおよび治療法の開発を目指しています。
糖尿病による尿細管障害機序とSGLT2阻害薬による腎保護効果の検討
我が国を含め、世界での透析導入の原因疾患で最も多いのが糖尿病による腎障害です。かつては糖尿病による腎障害は糸球体と呼ばれる尿を産生する糸球体という場所を中心に検討されていましたが、近年は尿細管という腎臓の中の尿の通り道への障害が重要であることが分かってきました。また近年用いられるようになった血糖降下薬であるSGLT2阻害薬が腎臓を守る働きがあることが分かってきました。そこで我々の研究室では、糖尿病による尿細管の変化に注目して研究を進めております。SGLT2阻害薬の腎臓を守る働きについても研究を進めています。
心不全に伴う腎うっ血が腎障害に与える影響についての検討
慢性腎臓病では心臓病や動脈硬化などの心血管疾患を発症しやすいことが知られています。心不全に伴う腎不全の発症機序には、心臓の機能が低下した結果、1. 心臓からうまく血液を全身に送り出せず、結果として腎臓に障害を来すという機序、2. 心臓がうまく血液を拍出できないため心臓へ戻る血液が滞り、腎臓に血液が停滞し腎障害を来すという機序(腎うっ血)、があります。我々の研究室では、後者の機序についてマウスを用いて研究を進めています。
これらの研究は、学内、学外(国内、国外)の研究室とも情報交換を行いながら、共同研究を行っております。
スケジュール
月曜日
循環器、腎臓内科 合同研究発表 (各大学院生 年に2-3回の発表)
腎臓内科基礎研究グループ 抄読会 (各大学院生 3ヶ月に1回程度の発表)
火曜日
腎臓内科基礎研究 全員参加のミーティング(各大学院生2ヶ月に1回程度の発表)
その他 各大学院生
毎週1回 マンツーマンでのミーティング (進捗の確認とノートチェック)
半年に1回 今後半年間の研究の大きな方向付けのための個別ミーティング
現在の腎臓内科基礎研究室メンバー(2022/06現在)
指導研究員
草場哲郎、桐田雄平
研究員
八木彩
大学院生
4年生 仲井邦浩、中田智大
3年生 奥野奈津子、中村格
2年生 的場弥生、南田敦、砂原康人、山内紘子
1年生 梅原皆斗
過去のメンバー
亀﨑通嗣 2014-2018
上原正弘 2015-2019
山下紀行 2015-2019、2020-2021
木谷昂志 2016-2020
池田葵尚 2016-2020
井田智治 2017-2021
上原乃梨子 2017-2021
メンバー写真
2021年6月
2020年9月
2019年12月
2018年4月
2017年8月
Recent Publications
原著
● 現所属者が筆頭著者もしくは責任著者として行った研究
○ 他研究室と共同で行った研究
●Kitani T, Kidokoro K, Nakata T, Kirita Y, Nakamura I, Nakai K, Yagi-Tomita A, Ida T, Uehara-Watanabe N, Ikeda K, Yamashita N, Humphreys BD, Kashihara N, Matoba S, Tamagaki K, Kusaba T.
Kidney vascular congestion exacerbates acute kidney injury in mice.
Kidney Int. 2022 Mar;101(3):551-562
●Uehara-Watanabe N, Okuno-Ozeki N, Minamida A, Nakamura I, Nakata T, Nakai K, Yagi-Tomita A, Ida T, Ikeda K, Kitani T, Yamashita N, Kamezaki M, Kirita Y, Matoba S, Tamagaki K, Kusaba T.
Direct evidence of proximal tubular proliferation in early diabetic nephropathy.
Sci Rep. 2022 Jan 17;12(1):778.
●Yamashita N, Nakai K, Nakata T, Nakamura I, Kirita Y, Matoba S, Humphreys BD, Tamagaki K, Kusaba T
Cumulative DNA damage by repeated low‑dose cisplatin injection promotes the transition of acute to chronic kidney injury in mice
Sci Rep, 2021, 11, 20920
● Yamashita N, Kusaba T, Nakata T, Tomita A, Ida T, Watanabe-Uehara N, Ikeda K, Kitani T, Uehara M, Kirita Y, Matoba S, Humphreys BD, Tamagaki K
Intratubular epithelial-mesenchymal transition and tubular atrophy after kidney injury in mice
Am J Physiol Renal Physiol, 2020, in press
● Ikeda K, Kusaba T, Tomita A, Watanabe-Uehara N, Ida T, Kitani T, Yamashita N, Uehara M, Matoba S, Yamada T, Tamagaki K
Diverse receptor tyrosine kinase phosphorylation in urine-derived tubular epithelial cells from autosomal dominant polycystic kidney disease patients
Nephron, 2020 in press
● Kirita Y, Wu H, Uchimura K, Wilson PC, Humphreys BD.
Cell profiling of mouse acute kidney injury reveals conserved cellular responses to injury.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jun 22:202005477
● Uehara M, Kusaba T, Ida T, Nakai K, Nakata T, Tomita A, Watanabe-Uehara N, Ikeda K, Kitani T, Yamashita N, Kirita Y, Matoba S, Humphreys BD, Tamagaki K
Pharmacological inhibition of ataxia-telangiectasia mutated exacerbates acute kidney injury by activating p53 signaling in mice
Sci Rep, 2020, 10 (1), 4441
● Ida T, Kusaba T, Kado H, Taniguchi T, Hatta T, Matoba S, Tamagaki K
Ambulatory Blood Pressure Monitoring-Based Analysis of Long-Term Outcomes for Kidney Disease Progression
Sci Rep, 2019, 9 (1), 19296
● Kamezaki M, Kusaba T, Komaki K, Fushimura Y, Watanabe N, Ikeda K, Kitani T, Yamashita N, Uehara M, Kirita Y, Shiotsu Y, Sakai R, Fukuda T, Yamazaki M, Fukui M, Matoba S, Tamagaki K.
Comprehensive renoprotective effects of ipragliflozin on early diabetic nephropathy in mice
Sci Rep. 2018 Mar 5;8(1):4029
● Kado H, Kusaba T, Matoba S, Hatta T, Tamagaki K.
Normotensive non-dipping blood pressure profile does not predict the risk of chronic kidney disease progression.
Hypertens Res. 2018 Dec 13. doi: 10.1038/s41440-018-0155-9
● Kirita Y, Kami D, Ishida R, Adachi T, Tamagaki K, Matoba S, Kusaba T, Gojo S
Preserved Nephrogenesis Following Partial Nephrectomy in Early Neonates
Sci rep, 2016 ;6:26792
● Kusaba T, Lalli M, Kramann R, Kobayashi A, Humphreys BD.,
Differentiated kidney epithelial cells repair injured proximal tubule.,
Proc Natl Acad Sci U S A. 111: 1527-32, 2014
○Tanimura K, Yamada T, Okada K, Nakai K, Horinaka M, Katayama Y, Morimoto K, Ogura Y, Takeda T, Shiotsu S, Ichikawa K, Watanabe S, Morimoto Y, Iwasaku M, Kaneko Y, Uchino J, Taniguchi H, Yoneda K, Matoba S, Sakai T, Uehara H, Yano S, Kusaba T, Katayama R, Takayama K.
HER3 activation contributes toward the emergence of ALK inhibitor-tolerant cells in ALK-rearranged lung cancer with mesenchymal features.
NPJ Precis Oncol. 2022 Jan 18;6(1):5.
○ Wilson PC, Wu H, Kirita Y, Uchimura K, Ledru N, Rennke HG, Welling PA, Waikar SS, Humphreys BD.
The single-cell transcriptomic landscape of early human diabetic nephropathy.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Sep 24;116(39):19619-19625.
○ Guo C, Kong W, Kamimoto K, Rivera-Gonzalez GC, Yang X, Kirita Y, Morris SA.
CellTag Indexing: genetic barcode-based sample multiplexing for single-cell genomics.
Genome Biol. 2019 May 9;20(1):90.
○ Wu H, Kirita Y, Donnelly EL, Humphreys BD.
Advantages of Single-Nucleus over Single-Cell RNA Sequencing of Adult Kidney: Rare Cell Types and Novel Cell States Revealed in Fibrosis.
J Am Soc Nephrol. 2019 Jan;30(1):23-32.
○ Wu H, Uchimura K, Donnelly EL, Kirita Y, Morris SA, Humphreys BD
Comparative Analysis and Refinement of Human PSC-Derived Kidney Organoid Differentiation with Single-Cell Transcriptomics.
Cell Stem Cell. 2018 Dec 6;23(6):869-881
○ Kramann R, Machado F, Wu H, Kusaba T, Hoeft K, Schneider RK, Humphreys BD
Parabiosis and single-cell RNA sequencing reveal a limited contribution of monocytes to myofibroblasts in kidney fibrosis
JCI Insight 2018, 2018;3(9):e99561
○ Wu H, Malone AF, Donnelly EL, Kirita Y, Uchimura K, Ramakrishnan SM, Gaut JP, Humphreys BD.
Single-Cell Transcriptomics of a Human Kidney Allograft Biopsy Specimen Defines a Diverse Inflammatory Response.
J Am Soc Nephrol. 2018 Aug;29(8):2069-2080
○ Komaki K, Kusaba T, Tanaka M, Kado H, Shiotsu Y, Matsui M, Shiozaki A, Nakano H, Ishikawa T, Fujiwara H, Konishi H, Itoh Y, Matoba S, Tamagaki K
Lower blood pressure and risk of cisplatin nephrotoxicity: a retrospective cohort study.
BMC Cancer.2017; 17(1):144.
○ Hara M, Minami Y, Ohashi M, Tsuchiya Y, Kusaba T, Tamagaki K, Koike N, Umemura Y, Inokawa H, Yagita K
Robust circadian clock oscillation and osmotic rhythms in inner medulla reflecting cortico-medullary osmotic gradient rhythm in rodent kidney.
Sci Rep. 2017 Aug 4;7(1):7306.
○ Ishida R, Kami D, Kusaba T, Kirita Y, Kishida T, Mazda O, Adachi T*, Gojo S.
Kidney-specific Sonoporation-mediated Gene Transfer.
Mol Ther. 2015 Sep 30.
○ Maarouf OH, Aravamudhan A, Rangarajan D, Kusaba T, Zhang V, Welborn J, Gauvin D, Hou X, Kramann R, Humphreys BD,
Paracrine Wnt1 Drives Interstitial Fibrosis without Inflammation by Tubulointerstitial Cross-Talk.,
J Am Soc Nephrol. Jul 23. 2015
総説、解説
● 仲井邦浩、草場哲郎
CKD診療 現場の33学問 ～これからの病診連携で知っておきたい腎臓Q&A～
3．かかりつけ医から薬剤使用についての疑問
②. CKDステージ毎の降圧薬の使用の仕方や注意点を教えてください。
Gノート, 2020(Vol.7 No.2), 276-283
● 冨田彩、亀崎通嗣、草場哲郎
(特集) 腎障害の進展防止 病態から治療まで
〔トピックス〕 SGLT2阻害薬
腎と透析 Vol. 88, No. 6, 829-834, 2020
● 井田智治、草場哲郎、冨田彩、伏村洋平、亀﨑通嗣、桐田雄平、的場聖明
特集「心臓病を取り巻く症候群」 糖代謝管理の重要性：SGLT2阻害薬から学ぶこと
循環器内科 87(6): 705-713, 2020
● 草場哲郎、冨田彩、井田智治
解説 慢性腎臓病と味覚
腎臓内科・泌尿器科 9(1), 64-69, 2019
●上原正弘、木谷昂志、草場哲郎
動脈硬化に伴う腎疾患
Medicina, 2017; 54(2): 238-242
●渡邊乃梨子、草場哲郎
特集「糖尿病診療 他科との連携 診断と治療Update」 糖尿病性腎症
京都府立医大雑誌 126(10), 685-695, 2017
● 亀崎 通嗣，山下 紀行，上原 正弘，草場 哲郎
【急性腎障害 ブレークスルーを求めて】 急性腎障害における慢性腎臓病への進展と再生医療の可能性．細胞 48(3)：125-129，2016．
● Kusaba T, Humphreys BD.
Controversies on the origin of proliferating epithelial cells after kidney injury,
Pediatr Nephrol. 29: 673-9, 2014
○ Kramann R, Kusaba T, Humphreys BD.
Who regenerates the kidney tubule?
Nephrol Dial Transplant. 30: 903-10, 2014
症例報告
● Ishida R, Komaki K, Kusaba T, Nakanouchi T
Acute kidney injury with Epstein-Barr Virus-Associated Hemophagocytic Syndrome
Case Reports in Clinical Medicine, 5, 233-237. 2016
● Nakata T, Ishida R, Mihara Y, Fujii A, Inoue Y, Kusaba T, Isojima T, Harita Y, Kanda C, Kitanaka S, Tamagaki K.
Steroid-resistant nephrotic syndrome as the initial presentation of nail-patella syndrome: a case of a de novo LMX1B mutation.
BMC Nephrol. 2017 Mar 23;18(1):100.
● 田本勇太，門浩志，亀﨑通嗣, 草場哲郎，玉垣圭一
ANCA関連血管炎による末期腎不全患者に発症した経鼻栄養チューブによる胃壁内気腫症の 1例
京都府立医科大学雑誌 126（5），305～310，2017
● Kamezaki M, Kusaba T, Adachi T, Yamashita N, Nakata M, Ota N, Shiotsu Y, Ishida M, Usui T, Tamagaki K
Unusual Proliferative Glomerulonephritis in a Patient Diagnosed to Have Hypoparathyroidism, Sensorineural Deafness, and Renal Dysplasia (HDR) Syndrome with a Novel Mutation in the GATA3 Gene.
Intern Med. 2017;56(11):1393-1397.
● Tamoto Y, Ishida R, Shiogama K, Kado H, Kamezaki M, Chinen Y, Matsumoto Y, Kusaba T, Konishi E, Tsutsumi Y, Tamagaki K.
Extranodal NK/T-cell Lymphoma, Nasal Type Accompanied by PR3-ANCA-associated Glomerulonephritis.
Intern Med. 2017;56(15):2007-2012.
075-251-5511